宏基因组学慧眼识微生物

宏基因组学慧眼识微生物

研究人员通过显微镜观察微生物形态。中科院北京基因组研究所供图

■本报记者王庆 H7N9禽流感病毒走了，而人们的生活其实从未免于来自细菌、病毒等各种微生物的威胁。 在回答如何应对之时，或许我们首先应该问问它是谁？事实上，在种类庞杂的微生物当中，人类只认识其中的1%。而且，很多微生物其实是我们的朋友，更好地识别微生物将有助于人类对其趋利避害。 目前，新兴的宏基因组学及其技术正成为巧识微生物身份的慧眼。 “我感染了什么病毒和细菌？”病人总会想当然地认定：“真凶”会被查出。 然而现实并非如此，医生并不总是能够搞清楚是什么有害的微生物正在患者体内肆虐。 常规检测是利用分离培养的方式查明“凶手”的身份，而无奈的是，有相当比例的病原微生物是无法培养的。 “有些病菌是无法通过实验室培养的方法检测出来的，或者会漏掉其中某些起重要作用的种类。这都会影响治疗效果。”北大人民医院呼吸内科主任高占成对《中国科学报》记者说。 但随着宏基因组学的介入，这一现状正在发生改变。 所谓宏基因组（Metagenome），也称环境微生物基因组或元基因组，即生境中全部微小生物遗传物质的总和。 中科院北京基因组研究所技术研发中心常务副主任任鲁风解释道，宏基因组学研究的就是一个特定环境中所有微生物的核酸序列，分析这个环境中到底有哪些微生物存在，哪种微生物在这个环境中当老大，它们对这个环境以及相互之间有哪些交流和互动。 “这个环境可以是大兴安岭的一块黑土，也可能是南极的一片浮冰，当然也可能是某个发热病人的一口痰。”任鲁风对《中国科学报》记者说。 宏基因组学技术的操作步骤包括样品采集、核酸提取、大规模测序、数据比对检索分析、生物学功能分析等，整个过程中无须对目标微生物进行分离、纯化和培养富集。 “也就是说，这一研究手段并不在乎样品中有何种微生物，也不在乎有多少，而是只要在样品中，就统统把核酸序列测定出来，然后再通过和已有的核酸序列数据进行比对，判断已知种类和对未知种类进行预测。”任鲁风表示。 应用广泛 由于上述特性，宏基因组学有着巨大的应用前景。 人们怀疑很多引起疾病的真正病原物存在于大量的不可培养微生物中。科学家正利用宏基因组学研究无法培养的人体微生物，从而解开这些谜团，发现新发传染病病原以及未知病原。 高占成认为，宏基因组学可以帮助临床医生更有效地发现和分析致病微生物。 而且，通过宏基因组学方法，科学家还能清晰地描绘出各种特定环境中的病毒谱，有助于了解病毒的分布动态，实时监测一些致病性病毒和潜在致病性病毒的变化情况，并有助于诊断一些新发的或尚不明病原体引发的疾病，还能快速地侦检突发病毒性公共卫生事件。 不仅限于医疗健康领域，宏基因组学还可在发酵工业、农业、水产养殖业等领域大显身手。 中科院北京基因组研究所副研究员吴双秀对《中国科学报》记者表示：“以前要对复杂环境中的微生物逐一进行培养测定，时间长，工作量大，而且最终还不一定能够培养出来。”而宏基因组学技术则帮助人们高效地分析和确定哪些微生物在发酵过程、作物生长的土壤以及水产养殖环境中起着关键作用。 吴双秀正在研究沼气发酵中哪些是起关键作用的优势菌群，用哪些原材料更容易产生这些优势菌群等等，从而提高沼气的产出效率。 此外，宏基因组学还被应用于酶制剂的开发。酶制剂作为生物催化剂广泛应用于生物医药、食品、造纸等多个领域。据了解，科研人员正在利用宏基因组学技术开发更多新颖高效的酶类。 相关科技助力 随着研究的深入，宏基因组学的应用并不仅限于上述领域，它能够发挥出如此优异的表现，很大程度上离不开高通量基因测序技术等相关科技的发展。 据了解，高通量测序技术的出现大大缩减了基因测序的成本，并使得基因组的高覆盖度成为可能，从而使人们以更低廉的价格，全面、深入地分析基因组的各项数据。 而与宏基因组学策略相近的宏转录组学和宏蛋白质组学的发展，则弥补了宏基因组学检测基因或代谢途径发挥作用的不足。 宏基因组学提供环境中总DNA的信息，宏转录组学提供实时的环境基因表达信息，宏蛋白质组学可以提供表达产物的功能信息。把这些“组学”联系起来，有助于从基因到蛋白质的全面研究。 此外，合成生物学、纳米技术等相关学科的发展，也从不同角度促进宏基因组学向前迈进。 推广瓶颈尚存 然而，如同其他科技领域的新事物一样，宏基因组学的大规模应用仍然面临不少问题。 高占成表示，宏基因组学技术的相关设备和试剂昂贵，应用成本高，而技术本身的稳定性和灵敏度也有待进一步提高。 而且，他以医疗领域的应用为例，尽管宏基因组学具有传统培养法所不具备的临床优势，但医生从熟悉到接受需要过程。 吴双秀指出，宏基因组学若要发挥更大作用，就须建立更加丰富的微生物基因数据库。“现在高通量测序效率很高，但90%的结果缺乏相应的数据库作为比对参照。” 中科院北京基因组研究所楚亚男博士打比方说，数据库中的数据就像尺子，其刻度的准确精细、种类的丰富，是衡量和分析测序数据的重要基础之一。 她表示，目前数据库资源有赖于各个国家不同研究中心之间共享，面对海量数据增长，如何确保数据的准确性、避免数据更新滞后和冗余，都是数据库运行和管理所面临的难题。

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